原黑帮打手杰西·卡斯特（Jesse Custer）改过自新后回到自己小时候生活的小镇，继承父亲的教堂成为传教士，他每天都喝的酩酊大醉，教徒来忏悔时给点也是乱七八糟的建议一次偶然被恶魔与天使的产物——“创世”附身，从此拥有神力“上帝圣言”（The Word of God），能够号令众生，他希望用自己的能力为镇民服务却总是事与愿违。在造成了无法挽回的结果并且得知了上帝擅离职守的消息后，他与爱尔兰吸血鬼卡西迪（Cassidy）、前女友塔莉普（Tulip）踏上了危险旅途，在对付圣杀者（The Saint of Killers）的同时寻找失踪的上帝。
